Biomarker verstehen

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

1. Tryptophan → 5-Hydroxytryptophan TPH1, TPH2 · BH4, Eisen Die Tryptophan-Hydroxylase hängt eine OH-Gruppe an Tryptophan. Das Enzym trägt Eisen und braucht Tetrahydrobiopterin (BH4) und Sauerstoff. Es gibt zwei Formen: TPH1 im Darm, TPH2 in Nervenzellen. Dieser Schritt ist der langsamste des Weges. Er setzt das Tempo. Quelle 1, 7↑ liefert 5-HTP ist die Vorstufe, die nur noch einen Schritt vom Serotonin entfernt ist. Weil die Tryptophan-Hydroxylase langsam arbeitet und BH4, Eisen und Sauerstoff braucht, bestimmt dieser Schritt, wie viel Serotonin überhaupt entstehen kann. gesicherte Physiologie Quelle 1, 7
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Entsteht mehr 5-HTP, baut die AADC es rasch weiter zu Serotonin um; angehäuft wird es kaum, weil der Folgeschritt schneller läuft als dieser.

   zu wenig — Ist wenig BH4 da, arbeitet die Tryptophan-Hydroxylase langsamer, und es entsteht weniger 5-HTP; dasselbe BH4 brauchen auch die Hydroxylase für Dopamin und die Bildung von Stickstoffmonoxid.

   gesicherte Physiologie · Quelle 1, 2, 7

2. 5-Hydroxytryptophan → Serotonin AADC · Vitamin B6 (PLP) Das Enzym AADC entfernt aus 5-HTP eine Carboxylgruppe; es nutzt dabei Pyridoxalphosphat, die aktive Form von Vitamin B6. Serotonin entsteht getrennt an zwei Orten: in den enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut und in Nervenzellen des Gehirns. Quelle 2, 3↕ beides, je nach Menge Serotonin ist Botenstoff an vielen Orten: Im Darm regt es die Bewegung der Darmwand an, an Gefäßen verengt oder weitet es sie, im Gehirn überträgt es Signale zwischen Nervenzellen. Je nach Rezeptor regt dieselbe Menge an oder dämpft. gesicherte Physiologie Quelle 3, 11
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Staut sich Serotonin im Spalt zwischen den Zellen, werden mehr Rezeptoren länger besetzt; die Monoaminoxidase baut dann vermehrt ab, und mehr 5-HIAA erscheint im Urin.

   zu wenig — Ist wenig Serotonin da, werden die 5-HT-Rezeptoren seltener besetzt, und in der Zirbeldrüse steht weniger Ausgangsstoff für Melatonin bereit.

   gesicherte Physiologie · Quelle 11, 6

3. Serotonin → N-Acetylserotonin AANAT · Acetyl-CoA In der Zirbeldrüse hängt das Enzym AANAT nachts eine Acetylgruppe an Serotonin. Die Menge dieses Enzyms folgt dem Tag-Nacht-Rhythmus. Licht bremst AANAT; so wird Melatonin zum Zeitsignal der Nacht. Quelle 4↑ liefert N-Acetylserotonin ist die direkte Vorstufe des Melatonins. Weil AANAT nachts stark gebildet und bei Licht rasch abgebaut wird, legt dieser Schritt fest, wann Melatonin entsteht. gesicherte Physiologie Quelle 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Läuft AANAT nachts in Dunkelheit voll, entsteht viel N-Acetylserotonin; die ASMT setzt es zu Melatonin um, und der nächtliche Anstieg fällt hoch aus.

   zu wenig — Fällt nachts Licht auf die Netzhaut, wird AANAT gebremst; dann entsteht wenig N-Acetylserotonin, und der nächtliche Anstieg des Melatonins fällt kleiner aus.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4

4. N-Acetylserotonin → Melatonin ASMT · SAM Das Enzym ASMT überträgt eine Methylgruppe von SAM auf N-Acetylserotonin. Melatonin verlässt die Zirbeldrüse und verteilt sich über das Blut im Körper. Sein Anstieg im Blut ist das Zeitsignal der Nacht. Quelle 4↑ liefert Melatonin ist das Zeitsignal der Nacht: Sein Spiegel im Blut steigt mit der Dunkelheit und fällt am Morgen. Über MT1 und MT2 meldet es der inneren Uhr und vielen Geweben, dass Nacht ist, und senkt die Körpertemperatur leicht. gesicherte Physiologie Quelle 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Ist tagsüber viel Melatonin im Blut, kommt das Nachtsignal zur falschen Zeit an; die innere Uhr verschiebt sich dann, je nach Zeitpunkt nach vorn oder nach hinten.

   zu wenig — Fällt der nächtliche Anstieg klein aus, etwa bei Licht in der Nacht, erhält die innere Uhr ein schwächeres Nachtsignal, und der Tag-Nacht-Rhythmus der Gewebe wird weniger klar abgestimmt.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4

5. Melatonin → Melatonin-Rezeptoren Melatonin bindet an die Rezeptoren MT1 und MT2. Sie sitzen unter anderem im Nucleus suprachiasmaticus, der inneren Uhr im Gehirn, und an Gefäßen und weiteren Geweben. Über sie erreicht das Nachtsignal die innere Uhr. Quelle 4↑ liefert Über MT1 und MT2 wirkt Melatonin als Nachtsignal: An der inneren Uhr dämpft MT1 die Nervenzellen, MT2 verschiebt den Takt der Uhr; an Gefäßen verengen oder weiten sie je nach Typ. gesicherte Physiologie Quelle 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Werden die Rezeptoren zur falschen Tageszeit stark besetzt, verschiebt MT2 die innere Uhr; je nach Zeitpunkt läuft sie dann früher oder später.

   zu wenig — Werden die Rezeptoren nachts wenig besetzt, bleibt das Signal an die innere Uhr schwach, und die Nervenzellen dort werden weniger gedämpft.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4

6. 6-Hydroxymelatonin → 6-Sulfatoxymelatonin Sulfotransferase Eine Sulfotransferase hängt eine Sulfatgruppe an 6-Hydroxymelatonin. In dieser wasserlöslichen Form verlässt der Stoff den Körper über den Urin. Die Menge spiegelt die nächtliche Melatonin-Bildung wider. Quelle 4↓ zehrt Die Sulfatgruppe macht das Abbauprodukt wasserlöslich, sodass die Niere es ausscheiden kann. Die Menge im Urin über eine Nacht spiegelt wider, wie viel Melatonin in dieser Zeit gebildet wurde. gesicherte Physiologie Quelle 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Wurde nachts viel Melatonin gebildet, erscheint am Morgen auch viel 6-Sulfatoxymelatonin im Urin; der Stoff selbst wirkt nicht mehr als Zeitsignal.

   zu wenig — Wurde nachts wenig Melatonin gebildet, etwa bei Licht in der Nacht, findet sich am Morgen weniger 6-Sulfatoxymelatonin im Urin.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4

7. 5-HT-Rezeptoren → Wiederaufnahme SERT Der Transporter SERT holt Serotonin aus dem Spalt zwischen den Zellen zurück ins Innere. Damit endet das Signal; dasselbe Eiweiß bringt Serotonin auch in die Blutplättchen. Je schneller SERT arbeitet, desto kürzer wirkt Serotonin. Quelle 11↓ zehrt SERT beendet das Serotonin-Signal, indem er den Botenstoff aus dem Spalt zurückholt; in der Zelle wird er wiederverwendet oder von der MAO abgebaut. Je schneller SERT arbeitet, desto kürzer wirkt Serotonin an den Rezeptoren. gesicherte Physiologie Quelle 11
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Arbeitet SERT schneller, wird Serotonin rascher aus dem Spalt geräumt, und die Rezeptoren werden kürzer besetzt.

   zu wenig — Wird SERT gehemmt, bleibt Serotonin länger im Spalt und besetzt die Rezeptoren länger; die Blutplättchen nehmen dann weniger Serotonin auf.

   gesicherte Physiologie · Quelle 11, 3

Weitere Stationen

• Tryptophan — Aminosäure aus der Nahrung Tryptophan ist eine Aminosäure, die der Körper nicht selbst bildet. Aus Nahrungseiweiß gelangt sie ins Blut und nimmt dort drei Wege: den Kynurenin-Weg, den Weg zu Serotonin und Melatonin, und den Weg der Darmbakterien zu Indol. Die Wege teilen einen Vorrat. Quelle 3, 5, 8↑ liefert Tryptophan ist der Ausgangsstoff für Serotonin und Melatonin. Es teilt seinen Vorrat mit dem Kynurenin-Weg, dem Eiweißbau und den Darmbakterien; wird einer dieser Wege stärker genutzt, bleibt für die anderen weniger. gesicherte Physiologie Quelle 5, 10, 3
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Mehr Tryptophan im Blut bringt nicht beliebig mehr Serotonin: An der Blut-Hirn-Schranke teilt es sich den Transporter mit anderen großen Aminosäuren, und die Hydroxylase ist der langsamste Schritt. Ein Großteil läuft in den Kynurenin-Weg.

  zu wenig — Kommt wenig Tryptophan an, teilen sich mehrere Wege einen kleineren Vorrat; im Gehirn steht der Hydroxylase dann weniger Ausgangsstoff zur Verfügung, und es entsteht weniger Serotonin.

  gesicherte Physiologie · Quelle 10, 5, 1

• Kynurenin-Weg — zweiter Weg des Tryptophans Der größere Teil des Tryptophans geht nicht in Richtung Serotonin, sondern in den Kynurenin-Weg. Dort öffnen die Enzyme TDO und IDO den Ringteil des Moleküls. Je stärker dieser Weg läuft, desto weniger Tryptophan bleibt für Serotonin. Quelle 5↓ zehrt Der Kynurenin-Weg zieht den größten Teil des Tryptophans ab. Je stärker TDO in der Leber oder IDO in Abwehrzellen arbeiten, desto weniger Tryptophan bleibt für Serotonin und Melatonin übrig. gesicherte Physiologie Quelle 5, 9
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Bilden Zellen bei Entzündungssignalen mehr IDO, läuft mehr Tryptophan in diesen Weg; im Blut sinkt Tryptophan, und für die Serotonin-Bildung bleibt weniger Ausgangsstoff.

  zu wenig — Laufen TDO und IDO langsamer, bleibt mehr Tryptophan im Blut, und mehr davon steht für Eiweißbau und Serotonin bereit; die Bildung von NAD⁺ aus Tryptophan geht dann zurück.

  gesicherte Physiologie · Quelle 9, 5

• 5-HIAA — 5-Hydroxyindolessigsäure Die Monoaminoxidase (MAO) baut Serotonin über eine Aldehyd-Zwischenstufe ab. Eine Aldehyd-Dehydrogenase macht daraus 5-HIAA, das mit dem Urin ausgeschieden wird. So endet die Wirkung des Serotonins. Quelle 6↓ zehrt Die Bildung von 5-HIAA beendet die Wirkung des Serotonins: MAO baut es ab, und das Abbauprodukt wirkt nicht mehr an den Rezeptoren. Die Menge im Urin spiegelt wider, wie viel Serotonin der Körper insgesamt abgebaut hat. gesicherte Physiologie Quelle 6, 3
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Wird viel Serotonin gebildet, etwa im Darm, läuft auch mehr durch die MAO, und mehr 5-HIAA erscheint im Urin. Bei der Reaktion entstehen zudem Wasserstoffperoxid und ein Aldehyd, die die Zelle weiter abbauen muss.

  zu wenig — Arbeitet die MAO langsamer, bleibt Serotonin länger erhalten und besetzt länger seine Rezeptoren; es entsteht weniger 5-HIAA.

  gesicherte Physiologie · Quelle 6, 3

• 6-Hydroxymelatonin — in der Leber In der Leber hängt das Enzym CYP1A2 eine OH-Gruppe an Melatonin. So räumt die Leber Melatonin rasch aus dem Blut. Quelle 4↓ zehrt Die OH-Gruppe ist der erste Schritt, mit dem die Leber Melatonin aus dem Blut räumt. Weil CYP1A2 rasch arbeitet, hält sich Melatonin nur kurz im Blut, und sein Spiegel folgt eng der Bildung in der Zirbeldrüse. gesicherte Physiologie Quelle 4
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Arbeitet CYP1A2 schneller, wird Melatonin rascher aus dem Blut geräumt, und das Nachtsignal fällt kürzer aus.

  zu wenig — Arbeitet CYP1A2 langsamer, etwa weil andere Stoffe das Enzym besetzen, bleibt Melatonin länger im Blut, und das Nachtsignal hält länger an.

  gesicherte Physiologie · Quelle 4

• Indol-Weg — durch Darmbakterien Bakterien im Dickdarm spalten Tryptophan mit dem Enzym Tryptophanase. Dabei entstehen Indol und verwandte Stoffe; sie binden an den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor der Darmschleimhaut und werden über den Urin ausgeschieden. Dieser Abzweig zehrt am Tryptophan-Vorrat. Quelle 8↕ beides, je nach Menge Der Indol-Weg zweigt Tryptophan im Darm ab, bevor es ins Blut gelangt. Indole wirken über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor auf die Darmschleimhaut und ihre Abwehrzellen; im Tiermodell halten sie so die Schleimhautbarriere dicht. in Studien beobachtet Quelle 8
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Bauen Bakterien viel Tryptophan zu Indol um, steht weniger davon für die Aufnahme ins Blut bereit. In der Leber wird Indol zu Indoxylsulfat umgebaut, das über die Niere ausgeschieden wird.

  zu wenig — Bilden die Darmbakterien wenig Indol, erhält der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor der Darmschleimhaut weniger Signal; im Tiermodell wird die Schleimhautbarriere dann durchlässiger.

  in Studien beobachtet · Quelle 8

• Serotonin im Blut — Speicher in Blutplättchen Der größte Teil des Serotonins stammt aus dem Darm. Blutplättchen nehmen es über den Transporter SERT auf und speichern es. Die Blut-Hirn-Schranke überquert Serotonin nicht; das Gehirn bildet seines selbst. Bei Verletzungen geben die Plättchen es frei. Quelle 3↑ liefert Blutplättchen sammeln Serotonin und geben es frei, wenn sie sich an einer verletzten Gefäßwand anlagern. Dort verengt es kleine Gefäße und lockt weitere Blutplättchen an; so trägt es zur Blutstillung bei. gesicherte Physiologie Quelle 3, 11
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Gibt der Darm viel Serotonin ins Blut ab, nehmen die Blutplättchen mehr davon auf, bis ihr Speicher gefüllt ist; was frei im Blut bleibt, wird über die MAO zu 5-HIAA abgebaut.

  zu wenig — Enthalten die Blutplättchen wenig Serotonin, etwa wenn SERT gehemmt ist, geben sie bei einer Verletzung weniger davon frei; die Verengung kleiner Gefäße und das Anlocken weiterer Plättchen fallen schwächer aus.

  gesicherte Physiologie · Quelle 3, 11, 6

• 5-HT-Rezeptoren — Bindestellen Serotonin wirkt über eine Familie von Rezeptoren, 5-HT1 bis 5-HT7. Die meisten geben das Signal über G-Proteine weiter, 5-HT3 ist ein Ionenkanal. Sie sitzen in der Darmwand, an Gefäßen und in Nervenzellen. Der Rezeptor entscheidet, ob es anregt oder dämpft. Quelle 11↕ beides, je nach Menge Welche Wirkung Serotonin hat, entscheidet der Rezeptor: Einige Typen dämpfen die Zelle, andere erregen sie, 5-HT3 lässt als Ionenkanal direkt Ionen einströmen. Dieselbe Menge Serotonin kann so an einem Ort anregen und am anderen bremsen. gesicherte Physiologie Quelle 11
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Werden die Rezeptoren stark besetzt, laufen die von ihnen gesteuerten Vorgänge stärker: Die Darmwand bewegt sich schneller, Gefäße verengen oder weiten sich, und über 5-HT3 entsteht Brechreiz.

  zu wenig — Werden die Rezeptoren wenig besetzt, fallen diese Signale schwächer aus; im Darm etwa bewegt sich die Wand langsamer.

  gesicherte Physiologie · Quelle 11, 3

Cofaktoren dieses Weges

• Tetrahydrobiopterin (BH4) — Cofaktor der Tryptophan-Hydroxylase, die 5-HTP bildet; ist wenig BH4 da, entsteht weniger 5-HTP Quelle 1, 7
• Eisen — Metall im aktiven Zentrum der Tryptophan-Hydroxylase; ohne Eisen steht dieser Schritt still Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
• Sauerstoff — Die Tryptophan-Hydroxylase baut ein Sauerstoffatom in den Ring des Tryptophans ein; ohne ihn kein 5-HTP Quelle 1
• Vitamin B6 — Als Pyridoxalphosphat Cofaktor der AADC, die 5-HTP zu Serotonin umbaut; ist wenig PLP da, entsteht weniger Serotonin Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
• Acetyl-CoA — Liefert der AANAT die Acetylgruppe für N-Acetylserotonin; der Schritt, den Licht bremst Quelle 4
• S-Adenosylmethionin (SAM) — Methylgruppen-Spender der ASMT, die Melatonin bildet; letzter Schritt zum Melatonin Quelle 4
• Vitamin B2 (FAD) — Als FAD Cofaktor der Monoaminoxidase, die Serotonin abbaut; so endet das Serotonin-Signal Quelle 6

Was auf diesen Weg einwirkt

• Entzündungssignale — Interferon-γ, TNF und bakterielles LPS lassen viele Zellen das Enzym IDO stärker bilden. Dann geht mehr Tryptophan in den Kynurenin-Weg, und für diesen Schritt bleibt weniger übrig. Quelle 9, 5
• Konkurrenz am Transport — Tryptophan teilt sich den Transporter LAT1 an der Blut-Hirn-Schranke mit anderen großen neutralen Aminosäuren. Wie viel ins Gehirn gelangt, hängt vom Verhältnis dieser Aminosäuren im Blut ab. Quelle 10
• Licht am Auge — Licht auf der Netzhaut meldet sich über den Nucleus suprachiasmaticus, die innere Uhr, und eine Nervenbahn an die Zirbeldrüse. Das Enzym AANAT wird dann weniger gebildet, und der nächtliche Anstieg des Melatonins fällt kleiner aus. Quelle 4

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

1. Tryptophan → Kynurenin IDO, TDO · Häm (Eisen), Sauerstoff Die Enzyme IDO und TDO öffnen den Ring des Tryptophans; so entsteht Kynurenin. Das Verhältnis von Kynurenin zu Tryptophan beschreibt, wie stark dieser Schritt gerade abläuft. Kynurenin bindet in Abwehrzellen an den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor. Quelle 1, 2, 8↕ beides, je nach Menge IDO gehört zur Abwehr: die Zelle verbraucht Tryptophan und entzieht es Erregern und T-Zellen, die darauf angewiesen sind. Über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor dämpft Kynurenin die Abwehrzelle zusätzlich. Dieselbe Bremse schont Gewebe und schwächt die Abwehr. gesicherte Physiologie Quelle 7, 2
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Läuft IDO stärker, steigt das Verhältnis Kynurenin zu Tryptophan. In Abwehrzellen bindet dann mehr Kynurenin an den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor, und die Zelle fährt ihre Antwort herunter.

   zu wenig — Bleibt IDO ruhig, baut vor allem die TDO der Leber Tryptophan zu Kynurenin ab; mehr bleibt für Eiweißbau und Serotonin. Erreger und T-Zellen, die darauf angewiesen sind, finden dann mehr davon vor.

   gesicherte Physiologie · Quelle 7, 2

   Forschungsfeld — Das Verhältnis Kynurenin zu Tryptophan wird bei Entzündungen und bei Erkrankungen des Nervensystems untersucht. Quelle 9, 8

2. Kynurenin → 3-Hydroxykynurenin KMO · FAD, NADPH Die Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO) hängt eine OH-Gruppe an Kynurenin. Das Enzym sitzt in der äußeren Membran der Mitochondrien und arbeitet mit FAD und NADPH. In Zellkultur bildet es mit Eisen und Kupfer Radikale. Quelle 3, 1↕ beides, je nach Menge 3-Hydroxykynurenin ist Durchgangsstoff und Oxidationsmittel in einem: es kann Elektronen abgeben und dabei Sauerstoffradikale bilden. In Zellkultur führt eine Anhäufung zum Zelltod. Wie viel sich anhäuft, hängt am Tempo der Kynureninase. in Studien beobachtet Quelle 3, 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Arbeitet KMO schneller als die Kynureninase danach, staut sich 3-Hydroxykynurenin — der Stoff, der Elektronen abgibt und mit Eisen und Kupfer Radikale bildet. In Zellkultur führt die Anhäufung zum Zelltod.

   zu wenig — Bleibt dieser Schritt zurück, geht mehr Kynurenin zur Kynurensäure, die am Rezeptor dämpft statt zu erregen.

   in Studien beobachtet · Quelle 3, 1

   Forschungsfeld — Die Anhäufung dieses Stoffes wird bei Erkrankungen des Nervensystems untersucht. Quelle 9, 3

3. 3-Hydroxykynurenin → 3-Hydroxyanthranilsäure Kynureninase · Vitamin B6 (PLP) Die Kynureninase spaltet von 3-Hydroxykynurenin die Seitenkette ab. Auch dieses Enzym arbeitet mit Pyridoxalphosphat, der aktiven Form von Vitamin B6. Ist wenig Vitamin B6 da, stauen sich die Stufen davor. Quelle 1↕ beides, je nach Menge Auch dieser Stoff gibt Elektronen ab und bildet mit Eisen und Kupfer Radikale; in Zellkultur zeigt er je nach Umgebung beide Seiten. Sein Umsatz hängt an Vitamin B6 — ist wenig davon da, stauen sich die Stufen davor und mehr Material geht in die Seitenwege. in Studien beobachtet Quelle 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Staut sich dieser Stoff, bildet auch er mit Eisen und Kupfer Radikale; in Zellkultur zeigt er je nach Umgebung beide Seiten.

   zu wenig — Ist wenig Vitamin B6 da, kommt die Kynureninase nicht nach. Dann weicht mehr Material in die Xanthurensäure aus, die der Körper ausscheidet.

   in Studien beobachtet · Quelle 1

4. 3-Hydroxyanthranilsäure → Quinolinsäure 3-HAO · Eisen Ein eisenhaltiges Enzym öffnet den Ring; das Zwischenprodukt ACMS lagert sich von selbst zu Quinolinsäure um. Quinolinsäure bindet im Nervensystem an NMDA-Rezeptoren. Am Rezeptor wirkt sie erregend. Quelle 1↕ beides, je nach Menge Als Baustein ist Quinolinsäure der Weg nach vorn: QPRT setzt sie zu NAD⁺ um. Am NMDA-Rezeptor wirkt sie erregend und lässt Calcium einströmen; bleibt der Kanal zu lange offen, belastet das die Nervenzelle. Welche Seite überwiegt, hängt am Tempo von QPRT. in Studien beobachtet Quelle 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Staut sich Quinolinsäure, bleibt mehr davon am NMDA-Rezeptor. In Zellkultur und Tiermodell hält das den Calciumkanal länger offen, als die Zelle die Last wegpuffert.

   zu wenig — Kommt wenig an, muss das NAD⁺ aus Niacin stammen; der lange Weg aus Tryptophan trägt dann kaum bei.

   in Studien beobachtet · Quelle 1

   Forschungsfeld — Die Wirkung am NMDA-Rezeptor wird bei Erkrankungen des Nervensystems untersucht. Quelle 9, 1

5. Quinolinsäure → NAD⁺ QPRT · PRPP Beide Wege enden hier: QPRT baut Quinolinsäure über zwei Schritte zu NAD⁺ um; NAPRT und NAMPT setzen Nicotinsäure und Nicotinamid um. So liefert Tryptophan NAD⁺ neben dem kürzeren Weg aus Niacin (Vitamin B3). Viele Enzyme verbrauchen es laufend. Quelle 4, 1, 6↑ liefert NAD⁺ nimmt Wasserstoff auf und gibt ihn weiter; ohne diesen Träger laufen Glykolyse, Citratzyklus und Fettsäureabbau nicht. Daneben ist NAD⁺ Verbrauchsgut: Sirtuine, PARP und CD38 spalten es auf. Energiegewinnung und DNA-Reparatur teilen denselben Vorrat. gesicherte Physiologie Quelle 4, 6
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Der Vorrat staut sich nicht an: die Zelle stellt NAD⁺ nach Bedarf her, und Sirtuine, PARP und CD38 verbrauchen es laufend. Was zunimmt, ist der Umsatz, nicht der Berg.

   zu wenig — Sinkt der Vorrat, greifen Energiegewinnung und DNA-Reparatur auf dieselben Moleküle zu — beide nehmen aus demselben Topf.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4, 6

6. Niacin (Vitamin B3) → NAD⁺ NAPRT, NAMPT · PRPP Beide Wege enden hier: QPRT baut Quinolinsäure über zwei Schritte zu NAD⁺ um; NAPRT und NAMPT setzen Nicotinsäure und Nicotinamid um. So liefert Tryptophan NAD⁺ neben dem kürzeren Weg aus Niacin (Vitamin B3). Viele Enzyme verbrauchen es laufend. Quelle 4, 1, 6↑ liefert NAD⁺ nimmt Wasserstoff auf und gibt ihn weiter; ohne diesen Träger laufen Glykolyse, Citratzyklus und Fettsäureabbau nicht. Daneben ist NAD⁺ Verbrauchsgut: Sirtuine, PARP und CD38 spalten es auf. Energiegewinnung und DNA-Reparatur teilen denselben Vorrat. gesicherte Physiologie Quelle 4, 6
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Der Vorrat staut sich nicht an: die Zelle stellt NAD⁺ nach Bedarf her, und Sirtuine, PARP und CD38 verbrauchen es laufend. Was zunimmt, ist der Umsatz, nicht der Berg.

   zu wenig — Sinkt der Vorrat, greifen Energiegewinnung und DNA-Reparatur auf dieselben Moleküle zu — beide nehmen aus demselben Topf.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4, 6

Weitere Stationen

• Tryptophan — Aminosäure aus der Nahrung Tryptophan ist eine Aminosäure, die der Körper nicht selbst bilden kann. Ein Teil wird in Eiweiße eingebaut, ein kleiner Teil zu Serotonin umgebaut; der größte Teil geht in den Kynurenin-Weg. Die Wege teilen einen Vorrat. Quelle 1↑ liefert Tryptophan speist mehrere Wege: Eiweißbau, Serotonin, diesen Weg und über Darmbakterien die Indole. Alle teilen denselben Vorrat — wird einer stärker genutzt, bleibt für die anderen weniger. Jede Änderung wirkt deshalb auf die anderen Wege zurück. gesicherte Physiologie Quelle 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Mehr Tryptophan im Blut heißt nicht mehr Serotonin: an der Blut-Hirn-Schranke teilt es sich den Transporter mit anderen großen Aminosäuren, und die Hydroxylase ist der langsamste Schritt. Der Überschuss läuft in den Kynurenin-Weg.

  zu wenig — Kommt wenig Tryptophan an, teilen sich alle Wege denselben kleineren Vorrat. Der Eiweißbau hat Vorrang; die Stoffwechselwege bekommen, was übrig bleibt.

  gesicherte Physiologie · Quelle 1

• Kynurensäure — Seitenprodukt Kynurenin-Aminotransferasen (KAT) bauen Kynurenin zu Kynurensäure um; sie arbeiten mit Vitamin B6. Kynurensäure bindet an Rezeptoren für Glutamat und wird mit dem Urin ausgeschieden. Am NMDA-Rezeptor wirkt sie gegenläufig zur Quinolinsäure. Quelle 5, 1↕ beides, je nach Menge Kynurensäure besetzt Bindestellen für Glutamat und dämpft dort die Erregung — am NMDA-Rezeptor wirkt sie damit gegenläufig zur Quinolinsäure. Dieselbe Dämpfung, die eine Übererregung bremst, setzt auch die normale Signalübertragung herab. in Studien beobachtet Quelle 5, 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Mehr Kynurensäure besetzt mehr Bindestellen für Glutamat. Dieselbe Dämpfung, die eine Übererregung bremst, setzt auch die normale Signalübertragung herab.

  zu wenig — Arbeiten die KAT-Enzyme langsamer — etwa wenn wenig Vitamin B6 da ist —, fehlt das Gegenstück zur Quinolinsäure am selben Rezeptor.

  in Studien beobachtet · Quelle 5, 1

  Forschungsfeld — Das Verhältnis von Kynurensäure zu Quinolinsäure wird bei Erkrankungen des Nervensystems untersucht. Quelle 9, 5

• Xanthurensäure — aus 3-Hydroxykynurenin Dieselben KAT-Enzyme bauen auch 3-Hydroxykynurenin um; dabei entsteht Xanthurensäure, die über den Urin ausgeschieden wird. Dieser Abzweig nimmt dem Weg Material weg. Quelle 5, 1↓ zehrt Dieser Abzweig führt Material aus dem Weg heraus: Xanthurensäure geht mit dem Urin verloren, statt zu NAD⁺ weitergegeben zu werden. Er wird stärker genutzt, wenn wenig Vitamin B6 da ist — die Kynureninase gibt den Cofaktor früher auf als die KAT-Enzyme. gesicherte Physiologie Quelle 5, 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Steigt die Menge, stockt der Weg davor: die Kynureninase gibt den Cofaktor Vitamin B6 früher auf als die KAT-Enzyme, und 3-Hydroxykynurenin weicht in diesen Abzweig aus.

  zu wenig — Wenig Xanthurensäure heißt, dass der Hauptweg durchläuft und kaum Material seitlich ausweicht.

  gesicherte Physiologie · Quelle 5, 1

• Picolinsäure — Abzweig über ACMS Ein Teil des Zwischenprodukts ACMS wird durch das Enzym ACMSD zu Picolinsäure umgebaut, statt sich zu Quinolinsäure umzulagern. Wie viel diesen Abzweig nimmt, hängt von der Menge dieses Enzyms im Gewebe ab. Was hier abzweigt, trägt kein NAD⁺ bei. Quelle 1↓ zehrt Dieser Abzweig nimmt dem Hauptweg Material weg: was ACMSD zu Picolinsäure umbaut, erreicht die Quinolinsäure nicht und trägt kein NAD⁺ bei. Picolinsäure bindet Metalle wie Zink und Eisen und wird mit dem Urin ausgeschieden. gesicherte Physiologie Quelle 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Je mehr ACMSD umsetzt, desto weniger ACMS lagert sich zu Quinolinsäure um — der Abzweig nimmt dem Hauptweg Material weg, bevor NAD⁺ entsteht.

  zu wenig — Arbeitet ACMSD wenig, lagert sich fast alles ACMS von selbst zu Quinolinsäure um, und der Hauptweg trägt den ganzen Durchsatz.

  gesicherte Physiologie · Quelle 1

• Niacin (Vitamin B3) — Nicotinsäure, Nicotinamid Niacin ist der Sammelname für Nicotinsäure und Nicotinamid aus der Nahrung. NAPRT setzt Nicotinsäure um, NAMPT das Nicotinamid; beide Wege münden in dieselben Zwischenstufen wie der Weg aus Tryptophan und enden bei NAD⁺. Niacin spart den langen Weg. Quelle 6, 4↑ liefert Niacin spart dem Körper den langen Weg: aus der Nahrung aufgenommen, erreicht es NAD⁺ in wenigen Schritten, während der Weg aus Tryptophan über viele Stufen läuft. Je mehr Niacin ankommt, desto weniger NAD⁺ muss aus Tryptophan entstehen. gesicherte Physiologie Quelle 6, 4
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Kommt viel Niacin aus der Nahrung, deckt der kurze Weg den Bedarf an NAD⁺, und der lange Weg aus Tryptophan fällt weniger ins Gewicht.

  zu wenig — Kommt wenig an, hängt NAD⁺ stärker am Tryptophan — und damit an jedem Schritt davor, einschließlich der Cofaktoren Eisen und Vitamin B6.

  gesicherte Physiologie · Quelle 6, 4

Cofaktoren dieses Weges

• Vitamin B6 — Als Pyridoxalphosphat Cofaktor der Kynureninase und der Kynurenin-Aminotransferasen; mit wenig PLP staut sich der Weg Quelle 1, 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
• Eisen — Häm-Eisen in IDO und TDO; ein weiteres Eisen-Enzym öffnet den Ring der 3-Hydroxyanthranilsäure; ohne es stockt der Weg Quelle 2, 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
• Niacin (Vitamin B3) — Nicotinsäure und Nicotinamid sind Vorstufen, aus denen die Zelle NAD⁺ auch ohne diesen Weg aufbaut; der kürzere Weg Quelle 6
• Vitamin B2 (FAD) — Als FAD Cofaktor der Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO); ohne FAD hängt KMO keine OH-Gruppe an Quelle 3
• NADPH — Liefert der KMO die Elektronen für das Anhängen der OH-Gruppe; es wird dabei verbraucht Quelle 3
• PRPP — Liefert der QPRT den Zucker-Phosphat-Teil auf dem Weg zu NAD⁺; ohne PRPP entsteht aus Quinolinsäure kein NAD⁺ Quelle 4

Was auf diesen Weg einwirkt

• Entzündungssignale — Interferon-γ aus Zellen der Abwehr, TNF und bakterielles LPS lassen Makrophagen, dendritische Zellen und Zellen der Gefäßwand das Gen für IDO stärker ablesen. Dann geht mehr Tryptophan in diesen Weg, und das Verhältnis Kynurenin zu Tryptophan steigt. Quelle 7, 2
• Cortisol — In der Leber macht das verwandte Enzym TDO den ersten Schritt. Cortisol und verwandte Glucocorticoide lassen die Leberzelle mehr TDO bilden; so läuft dort mehr Tryptophan über den Kynurenin-Weg. Quelle 1
• Entzündung an KMO — Dieselben Signale — Interferon-γ, TNF und bakterielles LPS — lassen Abwehrzellen auch KMO stärker bilden. Dann geht mehr Kynurenin in Richtung 3-Hydroxykynurenin und Quinolinsäure und weniger in die Kynurensäure. Quelle 7, 3

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

1. Reiz an der Darmwand → Rezeptor CXCR3 Gliadin-Bruchstücke binden an den Rezeptor CXCR3 der Darmzelle. Über das Signaleiweiß MyD88 wird das Signal nach innen weitergegeben. Ohne CXCR3 und MyD88 bleibt die Abgabe aus. Quelle 1↑ liefert CXCR3 ist das Eingangstor für Gliadin: Erst die Bindung dort setzt über MyD88 die Abgabe von Zonulin in Gang. In Zellkultur und Tiermodell bleibt die Abgabe ohne CXCR3 oder MyD88 aus. in Studien beobachtet Quelle 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Tragen Darmzellen mehr CXCR3 an der Oberfläche, binden mehr Gliadin-Bruchstücke, und das Signal zur Abgabe von Zonulin fällt stärker aus.

   zu wenig — Fehlt CXCR3 oder MyD88, kommt das Signal nicht in der Zelle an; im Tiermodell geben die Darmzellen auf Gliadin dann kaum Zonulin ab.

   in Studien beobachtet · Quelle 1

2. Rezeptor CXCR3 → Zonulin wird abgegeben · MyD88 Die Zelle gibt daraufhin Zonulin nach außen ab. Zonulin ist die Vorstufe des Eiweißes Haptoglobin 2, deshalb auch Prä-Haptoglobin 2 genannt. Von außen wirkt es auf die Verbindungen zwischen den Zellen. Quelle 2, 1↑ liefert Zonulin ist das Bindeglied zwischen Reiz und Barriere: Abgegeben wirkt es auf dieselben und benachbarte Zellen zurück. Nur die ungespaltene Form lockert die Verbindungen; gespalten verliert es diese Wirkung. in Studien beobachtet Quelle 2, 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Wird viel Zonulin abgegeben, sind mehr Rezeptoren an der Zelloberfläche besetzt, und die Verbindungen zwischen den Zellen bleiben länger gelockert.

   zu wenig — Wird wenig Zonulin abgegeben, bleibt das Signal zum Lockern aus, und die Verbindungen zwischen den Zellen bleiben weitgehend geschlossen.

   in Studien beobachtet · Quelle 1, 3

3. Zonulin wird abgegeben → Zonulin im Stuhl Ein Teil des abgegebenen Zonulins findet sich im Stuhl und im Blut. Untersuchungen zeigen, dass verbreitete Testkits nicht Prä-Haptoglobin 2 selbst erfassen, sondern verwandte Eiweiße wie Properdin. Quelle 5
4. Rezeptor PAR2, EGFR → Signal im Zellinneren Proteinkinase C Der Rezeptor schaltet die Proteinkinase C ein. Sie hängt Phosphat-Gruppen an die Eiweiße der Verbindungsstellen zwischen zwei Darmzellen. Dadurch lockern sich die Verbindungen. Quelle 1↕ beides, je nach Menge Die Proteinkinase C verändert die Eiweiße der Verbindungsstelle, indem sie Phosphat-Gruppen anhängt. Je nach Art der Kinase und Ort der Phosphat-Gruppe wird die Verbindung dabei gelockert oder fester gebaut. in Studien beobachtet Quelle 1, 7
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Bleibt die Proteinkinase C lange aktiv, bleiben mehr Phosphat-Gruppen an den Verbindungseiweißen, und das Aktin-Gerüst bleibt zusammengezogen.

   zu wenig — Ist die Kinase kaum aktiv, etwa weil wenig Diacylglycerol und Calcium da sind, bleiben die Verbindungseiweiße unverändert, und das Signal von Zonulin kommt an der Verbindungsstelle nicht an.

   in Studien beobachtet · Quelle 1, 6

5. Signal im Zellinneren → Tight Junction öffnet · Aktin-Gerüst Die Verbindungsstellen lockern sich, das Aktin-Gerüst zieht sich zusammen. Der Spalt zwischen zwei Darmzellen wird dadurch für kurze Zeit weiter. Bleibt der Zug bestehen, bleibt auch der Spalt offen. Quelle 4, 1↕ beides, je nach Menge Zieht sich das Aktin-Gerüst zusammen, zerrt es an den Verschlusseiweißen und weitet den Spalt. Kurz geöffnet ist das ein umkehrbarer Vorgang; bleibt der Zug bestehen, bleibt auch der Spalt offen. in Studien beobachtet Quelle 1, 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Bleibt die Naht lange gelockert, treten mehr Bestandteile aus dem Darminhalt in die Darmwand über und treffen dort auf Immunzellen.

   zu wenig — Öffnet sich die Naht kaum, bleibt der Weg zwischen den Zellen eng; Wasser und Ionen gelangen dann vor allem über Kanäle und Pumpen durch die Zellen selbst.

   in Studien beobachtet · Quelle 1, 4

6. Tight Junction öffnet → Weg zwischen den Zellen Über diesen Weg treten Wasser, Ionen und kleine Moleküle zwischen den Zellen hindurch. Werden die Phosphat-Gruppen wieder abgenommen, schließt sich der Spalt. Lange offen lässt er auch größere Moleküle in die Darmwand. Quelle 1, 3↕ beides, je nach Menge Über den geöffneten Weg tritt Wasser mit Ionen ins Darmlumen und trägt Bakterien fort. Bleibt er lange offen, gelangen auch größere Moleküle wie Nahrungs- und Bakterienbestandteile in die Darmwand. in Studien beobachtet Quelle 1, 3
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Bleibt der Weg lange offen, gelangen mehr Nahrungs- und Bakterienbestandteile unter die Zellschicht; dort lösen sie eine Antwort von Immunzellen aus.

   zu wenig — Ist der Weg kaum offen, treten zwischen den Zellen nur wenig Wasser und Ionen hindurch, und der Ausstrom ins Darmlumen bleibt klein.

   in Studien beobachtet · Quelle 1, 3

Weitere Stationen

• Reiz an der Darmwand — Bakterien, Gliadin-Teile Bestimmte Bakterien im Dünndarm und Bruchstücke des Weizeneiweißes Gliadin treffen auf die Oberfläche der Darmzellen. Darauf antworten sie mit der Abgabe von Zonulin. Quelle 1↑ liefert Bakterien und Gliadin sind die beiden beschriebenen Auslöser, auf die Darmzellen mit der Abgabe von Zonulin antworten. Der folgende Wasserstrom ins Darmlumen trägt Bakterien fort. in Studien beobachtet Quelle 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Treffen anhaltend Gliadin-Teile oder Bakterien auf die Darmwand, geben die Zellen fortlaufend Zonulin ab, und die Verbindungen zwischen ihnen bleiben länger gelockert.

  zu wenig — Kommen wenig solche Reize an, geben die Darmzellen kaum Zonulin ab, und die Verbindungen zwischen ihnen bleiben weitgehend geschlossen.

  in Studien beobachtet · Quelle 1

• Rezeptor PAR2, EGFR — an der Zelloberfläche Von außen bindet Zonulin an die Rezeptoren PAR2 und EGFR derselben oder benachbarter Zellen. Damit beginnt seine Wirkung an der Barriere. Dabei wird EGFR über PAR2 mit angeschaltet. Quelle 3, 1↑ liefert Bindet Zonulin an PAR2, wird über diesen Rezeptor zugleich EGFR mit angeschaltet; beide geben das Signal zum Lockern ins Zellinnere. In Zellkultur und Tiermodell bleibt die Wirkung ohne PAR2 aus. in Studien beobachtet Quelle 2, 3
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Sind viele Rezeptoren mit Zonulin besetzt, wird das Signal ins Zellinnere öfter ausgelöst, und die Verbindungen lockern sich weiter.

  zu wenig — Sind die Rezeptoren kaum besetzt oder fehlt PAR2, bleibt das Signal aus; in Zellkultur und Tiermodell bleibt die Barriere dann dicht.

  in Studien beobachtet · Quelle 2, 3

• ZO-1, Occludin, Claudine — Eiweiße der Verbindung Die Verbindungsstelle besteht aus mehreren Eiweißen: Claudine und Occludin bilden den Verschluss, ZO-1 verankert ihn am Gerüst aus Aktin. Die Claudine bestimmen, wie dicht die Naht ist. Quelle 4↑ liefert Claudine bestimmen, welche Ionen und wie viel Wasser den Spalt passieren; Occludin und ZO-1 halten den Verschluss am Aktin-Gerüst fest. Je nach Claudin-Sorte ist die Naht dichter oder durchlässiger. gesicherte Physiologie Quelle 4, 7
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Sind viele abdichtende Claudine eingebaut, wird der Spalt enger, und weniger Ionen und Wasser treten zwischen den Zellen hindurch.

  zu wenig — Sind wenig Verbindungseiweiße eingebaut oder ist ZO-1 nicht am Aktin verankert, bildet sich kein dichter Verschluss, und mehr Stoffe gelangen zwischen den Zellen hindurch.

  gesicherte Physiologie · Quelle 4

Cofaktoren dieses Weges

• Calcium — Botenstoff im Zellinneren; zusammen mit der Proteinkinase C bestimmt es, wie die Verbindungsstellen gebaut sind Quelle 7, 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Calcium (intrazellulär)
• Diacylglycerol — Fett-Botenstoff, der die Proteinkinase C aus ihrer Selbsthemmung löst und so das Lockern der Verbindungen anstößt Quelle 6
• ATP — Phosphat-Spender der Proteinkinase C; im Aktin-Gerüst sitzt es ebenfalls gebunden; ohne ATP keine Phosphorylierung Quelle 6, 8
• Magnesium — Bindet zusammen mit ATP im Aktin, dem Gerüst unter den Verbindungsstellen; nötig für den Aufbau der Aktin-Fäden Quelle 8Im ORY-Katalog als Laborwert: Magnesium

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

1. Histidin → Histamin Histidin-Decarboxylase · Vitamin B6 (PLP) Das Enzym Histidin-Decarboxylase entfernt aus Histidin eine Carboxylgruppe; so entsteht Histamin. Das Enzym braucht Pyridoxalphosphat, die aktive Form von Vitamin B6. Histamin wirkt an Gefäßen, Magen, Nerven und Abwehrzellen. Quelle 2, 1↕ beides, je nach Menge Histamin ist ein Botenstoff mit vielen Aufgaben: Es weitet Blutgefäße, regt die Magensäure an, wirkt im Gehirn auf die Wachheit und lenkt Abwehrzellen. Wie es wirkt, hängt von Menge, Ort und Rezeptor ab. gesicherte Physiologie Quelle 3, 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Entsteht oder kommt mehr Histamin an, als DAO und HNMT abbauen, staut es sich und wirkt an mehr Rezeptoren zugleich: Gefäße weiten sich, die Darmbewegung nimmt zu, Haut und Schleimhäute reagieren.

   zu wenig — Ist wenig Histamin da, etwa wenn die Histidin-Decarboxylase fehlt, fallen seine Signale schwächer aus; im Tiermodell ohne dieses Enzym antworten Abwehrzellen anders.

   in Studien beobachtet · Quelle 4, 2

2. Histamin → Speicherkörnchen · Heparin Mastzellen und basophile Blutzellen lagern Histamin in kleinen Bläschen ein. Dort bleibt es an Heparin gebunden und ist nach außen hin wirkungslos. So hält die Zelle einen Vorrat bereit. Quelle 3↑ liefert In den Körnchen liegt Histamin an Heparin gebunden und wirkungslos vor. So hält die Mastzelle einen Vorrat bereit, den sie bei Aktivierung binnen Sekunden abgeben kann. gesicherte Physiologie Quelle 3
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Sind viele Mastzellen mit gefüllten Körnchen vorhanden, kann bei Aktivierung eine größere Menge Histamin auf einmal frei werden.

   zu wenig — Sind die Körnchen nach einer Freisetzung entleert, braucht die Zelle Zeit, um neues Histamin zu bilden und einzulagern; bis dahin gibt sie weniger ab.

   in Studien beobachtet · Quelle 3

3. Speicherkörnchen → Freisetzung Bindet ein Antigen an IgE-Antikörper auf der Mastzelle oder wirken andere Reize auf sie, verschmelzen die Bläschen mit der Zellwand und geben Histamin nach außen ab. Erst jetzt kann Histamin wirken. Quelle 3↑ liefert Die Freisetzung bringt Histamin an die Rezeptoren der Umgebung; zusammen mit ihm geben Mastzellen weitere Stoffe wie Tryptase und Heparin ab. Erst jetzt wird gespeichertes Histamin wirksam. gesicherte Physiologie Quelle 3
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Werden viele Mastzellen zugleich aktiviert, gelangt Histamin auch ins Blut und wirkt an Gefäßen im ganzen Körper: Sie weiten sich und lassen mehr Flüssigkeit ins Gewebe.

   zu wenig — Wird wenig freigesetzt, bleibt Histamin in den Körnchen gebunden, und seine Wirkung beschränkt sich auf die Umgebung der Zelle oder bleibt aus.

   gesicherte Physiologie · Quelle 3, 5

4. Freisetzung → H1- bis H4-Rezeptoren Histamin bindet an vier Rezeptortypen. Je nach Typ und Gewebe lösen sie unterschiedliche Signale aus – an Blutgefäßen, an Nervenzellen, an Magenzellen und an Abwehrzellen. H1 weitet etwa Gefäße, H2 regt die Magensäure an. Quelle 3, 5↕ beides, je nach Menge H1 weitet Gefäße, macht sie durchlässiger und meldet Juckreiz, H2 regt die Magensäure an, H3 bremst die Freisetzung von Botenstoffen im Nervensystem, H4 lenkt Abwehrzellen. gesicherte Physiologie Quelle 3, 5
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Ist viel Histamin an H1 gebunden, weiten sich Gefäße, Flüssigkeit tritt ins Gewebe, und Nervenenden melden Juckreiz; an H2 wird mehr Magensäure gebildet.

   zu wenig — Sind die Rezeptoren wenig besetzt oder blockiert, etwa durch H1-Antihistaminika, bleiben diese Signale aus; im Gehirn macht eine Blockade von H1 müde.

   gesicherte Physiologie · Quelle 5, 3

5. Freies Histamin → Imidazolessigsäure DAO · Kupfer Die Diaminoxidase spaltet die Aminogruppe ab. Über eine Aldehyd-Zwischenstufe entsteht Imidazolessigsäure, die mit dem Urin ausgeschieden wird. Damit endet die Wirkung dieses Histamins. Quelle 4↓ zehrt Mit diesem Schritt ist Histamin außerhalb der Zellen abgebaut. Imidazolessigsäure verlässt den Körper mit dem Urin. gesicherte Physiologie Quelle 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Wird viel Histamin über DAO abgebaut, entsteht mehr Imidazolessigsäure; ihre Menge folgt dem Umsatz außerhalb der Zellen.

   zu wenig — Arbeitet die DAO langsamer, entsteht weniger Imidazolessigsäure, und mehr Histamin bleibt frei oder geht den Weg über die Methylierung in der Zelle.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4

6. N-Methylhistamin → N-MIAA MAO-B, ALDH Die Monoaminoxidase B und eine Aldehyd-Dehydrogenase bauen N-Methylhistamin weiter ab. Das Endprodukt erscheint im Urin. So verlässt methyliertes Histamin den Körper. Quelle 4↓ zehrt N-Methylimidazolessigsäure ist das Endprodukt des Abbaus in der Zelle. Über sie verlässt methyliertes Histamin den Körper mit dem Urin. gesicherte Physiologie Quelle 4, 6
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Wird mehr Histamin gebildet und methyliert, erscheint mehr N-MIAA im Urin; die Menge folgt dem Umsatz über den Weg in der Zelle.

   zu wenig — Ist die MAO-B gehemmt oder ist wenig FAD da, bleibt mehr N-Methylhistamin unverändert und erscheint als solches im Urin.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4, 6

Weitere Stationen

• Histidin — Aminosäure aus der Nahrung Histidin ist eine Aminosäure. Sie stammt aus Nahrungseiweiß und aus dem Umbau körpereigener Eiweiße und ist der Ausgangsstoff für Histamin. Nur ein kleiner Teil davon wird zu Histamin. Quelle 1↑ liefert Histidin ist Baustein von Eiweißen und Ausgangsstoff für Histamin, Carnosin und weitere Stoffe. Nur ein kleiner Teil des Histidins geht in die Histaminbildung. gesicherte Physiologie Quelle 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Kommt viel Histidin an, baut die Leber den Überschuss über Urocaninsäure bis zu Glutamat ab. Wie viel Histamin entsteht, hängt vor allem an der Menge der Histidin-Decarboxylase.

  zu wenig — Ist wenig Histidin da, greift der Körper auf Vorräte zurück, etwa auf Carnosin in den Muskeln und auf Hämoglobin.

  gesicherte Physiologie · Quelle 1, 2

• DAO — Diaminoxidase, kupferhaltig Die Diaminoxidase ist ein kupferhaltiges Enzym. Zellen der Darmschleimhaut, der Niere und der Plazenta geben sie nach außen ab; sie arbeitet außerhalb der Zellen. Sie fängt Histamin aus der Nahrung im Darm ab. Quelle 4↓ zehrt Die Diaminoxidase baut Histamin außerhalb der Zellen ab, vor allem im Darm. Dort fängt sie Histamin aus der Nahrung ab, bevor es ins Blut gelangt. gesicherte Physiologie Quelle 4
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Ist viel DAO aktiv, wird freies Histamin im Darm rasch abgebaut, und wenig davon erreicht das Blut; in der Schwangerschaft bildet die Plazenta besonders viel DAO.

  zu wenig — Ist wenig DAO aktiv, etwa wenn Arzneimittel oder Alkohol sie hemmen oder Kupfer knapp ist, wird Histamin aus der Nahrung langsamer abgebaut und gelangt eher ins Blut.

  gesicherte Physiologie · Quelle 4

• Freies Histamin — außerhalb der Zellen Außerhalb der Zellen liegt Histamin frei vor. Im Darm kommt Histamin aus Lebensmitteln und von Bakterien hinzu, die Histidin umbauen; ein Teil davon lässt sich im Stuhl nachweisen. Es wirkt an Rezeptoren, bis DAO es abbaut. Quelle 4↕ beides, je nach Menge Freies Histamin wirkt an Rezeptoren in der Darmwand und in der Umgebung, bis DAO es abbaut. Histamin aus Lebensmitteln und von Bakterien kommt zur körpereigenen Menge hinzu. gesicherte Physiologie Quelle 4
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Kommt mit der Nahrung mehr Histamin an, als die DAO abbauen kann, gelangt ein Teil durch die Darmwand ins Blut und wirkt an Gefäßen, Haut und Darm.

  zu wenig — Ist wenig freies Histamin da, bleiben die Rezeptoren in der Umgebung weitgehend unbesetzt; die DAO findet dann wenig Substrat.

  gesicherte Physiologie · Quelle 4

• N-Methylhistamin — in der Zelle gebildet Zellen nehmen Histamin auf. Innen überträgt die Histamin-N-Methyltransferase eine Methylgruppe von SAM auf das Molekül; so entsteht N-Methylhistamin. Damit endet seine Wirkung in der Zelle. Quelle 4↓ zehrt Die Methylierung durch HNMT beendet die Wirkung des Histamins in der Zelle. Im Gehirn und in den Atemwegen, wo kaum DAO vorkommt, ist sie der wichtigste Abbauweg. gesicherte Physiologie Quelle 4
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Wird viel Histamin in der Zelle methyliert, entsteht mehr N-Methylhistamin, und mehr SAM wird verbraucht.

  zu wenig — Ist wenig SAM da oder arbeitet die HNMT langsamer, wird Histamin in der Zelle langsamer abgebaut und wirkt dort länger.

  gesicherte Physiologie · Quelle 4

Cofaktoren dieses Weges

• Histidin — Ausgangsstoff, aus dem die Histidin-Decarboxylase Histamin macht; nur ein kleiner Teil wird zu Histamin Quelle 1, 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Histidin
• Vitamin B6 — Cofaktor (PLP) der Histidin-Decarboxylase; ohne PLP entsteht kein Histamin Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
• Kupfer — Metall im aktiven Zentrum der Diaminoxidase, die Histamin außerhalb der Zellen abbaut; ohne Kupfer keine DAO-Aktivität Quelle 4Im ORY-Katalog als Laborwert: Kupfer (Cu)
• SAM (aus Methionin) — Spender der Methylgruppe für die Histamin-N-Methyltransferase in der Zelle; ist wenig da, stockt dieser Abbau Quelle 4Im ORY-Katalog als Laborwert: Methionin
• Vitamin B2 (FAD) — Flavin-Cofaktor der Monoaminoxidase B, die N-Methylhistamin weiter abbaut; ohne FAD stockt dieser Schritt Quelle 6, 4

Was auf diesen Weg einwirkt

• H1-Antihistaminika — Arzneimittel dieser Gruppe besetzen den H1-Rezeptor und halten ihn in seiner inaktiven Form. Histamin kann dort dann nicht mehr binden; die übrigen Rezeptortypen bleiben unberührt. Quelle 5

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

1. Homocystein → Cystathionin CBS · Vitamin B6 (PLP), Serin Die Cystathionin-β-Synthase (CBS) verknüpft Homocystein mit Serin. Das Enzym arbeitet mit Pyridoxalphosphat, der aktiven Form von Vitamin B6, und trägt zusätzlich ein Häm. Ab hier geht der Schwefel nicht mehr zu Methionin zurück. Quelle 2↑ liefert Cystathionin hält den Schwefel des Homocysteins fest, bis die CSE daraus Cystein freisetzt. Mit seiner Bildung ist der Weg festgelegt: Dieser Schwefel geht nicht mehr zu Methionin zurück. gesicherte Physiologie Quelle 2
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Staut sich Cystathionin, weil die CSE langsamer arbeitet, geht es vermehrt in den Urin über, und es entsteht weniger Cystein.

   zu wenig — Entsteht wenig Cystathionin, etwa weil wenig PLP für die CBS da ist, läuft weniger Schwefel in Richtung Cystein, und Homocystein bleibt länger im Methionin-Kreislauf.

   gesicherte Physiologie · Quelle 2

2. Cystathionin → Cystein CSE · Vitamin B6 (PLP) Die Cystathionin-γ-Lyase (CSE) spaltet Cystathionin; dabei entsteht Cystein. Cystein stammt außerdem aus der Nahrung und ist der Baustein, der bei der Glutathion-Bildung am knappsten ist. Ist wenig Cystein da, entsteht weniger Glutathion. Quelle 2, 1↑ liefert Cystein liefert die Schwefelgruppe, die Glutathion wirksam macht. Weil es meist der knappste Baustein ist, bestimmt sein Angebot zusammen mit der GCL, wie viel Glutathion die Zelle bilden kann. gesicherte Physiologie Quelle 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Ist mehr Cystein da, als die Glutathion-Bildung braucht, wird der Überschuss abgebaut, unter anderem zu Taurin, Sulfat und Schwefelwasserstoff; außerhalb der Zelle oxidiert Cystein rasch zu Cystin.

   zu wenig — Ist wenig Cystein da, bildet die Zelle weniger Glutathion, auch wenn Glutamat, Glycin und ATP reichlich vorhanden sind.

   gesicherte Physiologie · Quelle 1, 2

3. Cystein → γ-Glutamylcystein GCL · Glutamat, ATP Die Glutamat-Cystein-Ligase (GCL) verknüpft Glutamat und Cystein über eine ungewöhnliche Bindung. Dieser Schritt bestimmt das Tempo des ganzen Weges und verbraucht ATP. Fertiges Glutathion bremst die GCL rückwirkend. Quelle 1↑ liefert Die GCL bestimmt das Tempo der Glutathion-Bildung. Fertiges Glutathion hemmt sie rückwirkend; sinkt der Glutathion-Vorrat, lässt die Hemmung nach, und dieser Schritt läuft schneller. gesicherte Physiologie Quelle 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Staut sich γ-Glutamylcystein, weil die Glutathion-Synthase nicht nachkommt, wird es zu 5-Oxoprolin umgebaut, das mit dem Urin ausgeschieden wird.

   zu wenig — Entsteht wenig γ-Glutamylcystein, weil Cystein oder ATP knapp sind, bildet die nachfolgende Synthase entsprechend weniger Glutathion; sie selbst ist selten der Engpass.

   gesicherte Physiologie · Quelle 1

4. γ-Glutamylcystein → Glutathion (GSH) Glutathion-Synthase · Glycin, ATP Die Glutathion-Synthase hängt Glycin an. Fertig ist Glutathion – ein kleines Molekül aus Glutamat, Cystein und Glycin, das in jeder Zelle vorkommt. Die Leber gibt es auch ins Blut ab. Quelle 1↑ liefert Glutathion liefert Elektronen für die Peroxidasen und den Bindungspartner für die Transferasen. Die Leber bildet besonders viel und gibt es ins Blut ab; andere Gewebe gewinnen daraus Cystein zurück. gesicherte Physiologie Quelle 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Liegt viel Glutathion vor, hemmt es die GCL und bremst so seine eigene Bildung; die Zelle hält ihren Vorrat dadurch in einem engen Bereich.

   zu wenig — Ist wenig Glutathion da, lässt die Rückhemmung der GCL nach, und über Nrf2 bildet die Zelle mehr Enzyme der Glutathion-Bildung; bis dahin werden Peroxide und Fremdstoffe langsamer umgesetzt.

   gesicherte Physiologie · Quelle 1

5. Wasserstoffperoxid → Wasser GPx · Selen Glutathion-Peroxidasen übertragen Wasserstoff von zwei GSH-Molekülen auf Wasserstoffperoxid; daraus wird Wasser. Diese Enzyme tragen Selen im aktiven Zentrum. Je Molekül Peroxid werden dabei zwei GSH verbraucht. Quelle 3↓ zehrt Mit der Bildung von Wasser ist das Peroxid entschärft. Dafür verbraucht die Glutathion-Peroxidase je Molekül Wasserstoffperoxid zwei Moleküle GSH. gesicherte Physiologie Quelle 3
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Läuft viel Peroxid durch diese Reaktion, wird entsprechend viel GSH zu GSSG; die Glutathion-Reduktase muss dann mehr NADPH einsetzen, um es zurückzugewinnen.

   zu wenig — Läuft die Reaktion langsam, etwa weil wenig Selen für die Peroxidase da ist, bleibt Wasserstoffperoxid länger bestehen; Enzyme wie Katalase und Peroxiredoxine übernehmen dann einen Teil.

   gesicherte Physiologie · Quelle 3, 4

6. GSH → GSSG Bei dieser Reaktion verbinden sich zwei GSH-Moleküle über ihre Schwefelatome zu GSSG, dem Glutathion-Disulfid. Staut sich GSSG, schleust die Zelle es aus und verliert so Glutathion. Quelle 3, 4↓ zehrt GSSG ist das verbrauchte Glutathion. Sammelt es sich an, kann es Glutathion an Schwefelgruppen von Eiweißen hängen und deren Aktivität verändern; viele Zellen schleusen es auch hinaus. gesicherte Physiologie Quelle 4, 1
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Staut sich GSSG, weil die Reduktase nicht nachkommt, schleust die Zelle es aus und verliert damit Glutathion; zugleich tragen mehr Eiweiße Glutathion als Anhang.

   zu wenig — Entsteht wenig GSSG, wird gerade wenig Peroxid über diesen Weg abgebaut; das Verhältnis liegt dann weit auf der Seite des GSH.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4, 1

7. GSSG → GSH zurückgewonnen Glutathion-Reduktase · NADPH, FAD (Vitamin B2) Die Glutathion-Reduktase spaltet GSSG wieder in zwei GSH. Sie überträgt dazu Wasserstoff von NADPH und trägt FAD, das sich von Vitamin B2 ableitet. So muss nicht jedes Molekül neu gebildet werden. Quelle 4↑ liefert Die Reduktase gewinnt GSH zurück, ohne dass neues gebildet werden muss. Sie braucht dafür NADPH, das vor allem aus dem Pentosephosphatweg stammt; so hängt der Kreislauf am Zuckerstoffwechsel. gesicherte Physiologie Quelle 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Gewinnt die Reduktase reichlich GSH zurück, liegt fast alles Glutathion in der reduzierten Form vor, und kaum GSSG wird aus der Zelle geschleust.

   zu wenig — Wird wenig GSH zurückgewonnen, weil NADPH oder FAD knapp sind, sammelt sich GSSG an, und die Zelle muss Glutathion über die langsamere Neubildung ersetzen.

   gesicherte Physiologie · Quelle 4, 1

8. Fremdstoff → GSH-Konjugat GST · GSH Glutathion-S-Transferasen (GST) verknüpfen Glutathion mit dem Fremdstoff. Das Produkt ist wasserlöslicher als der Ausgangsstoff und wird aus der Zelle geschleust. Bei wenigen Stoffen ist das Produkt reaktiver als der Ausgangsstoff. Quelle 5↕ beides, je nach Menge Meist ist das Konjugat weniger reaktiv als der Ausgangsstoff und wird über Transporter aus der Zelle gebracht. Bei einigen Stoffen, etwa Dihalogenalkanen, entsteht dagegen ein reaktiveres Produkt. gesicherte Physiologie Quelle 5
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Sammeln sich Konjugate in der Zelle an, weil die Ausschleusung nicht nachkommt, hemmen sie die Glutathion-S-Transferasen; der Weg bremst sich dann selbst.

   zu wenig — Entsteht wenig Konjugat, weil wenig Glutathion oder wenig Transferase-Aktivität da ist, bleibt der Fremdstoff länger reaktiv und geht andere Bindungen ein.

   in Studien beobachtet · Quelle 5

9. GSH-Konjugat → Mercaptursäure Peptidasen, NAT · Acetyl-CoA Peptidasen kürzen das Konjugat bis auf den Cystein-Rest; eine Acetylgruppe kommt hinzu. Als Mercaptursäure verlässt der Stoff den Körper über den Urin. Mit ihr verlässt auch ein Cystein-Rest den Körper. Quelle 5, 4↓ zehrt Mit der Mercaptursäure verlässt der Fremdstoff den Körper. Glutamat und Glycin des Glutathions werden zuvor abgespalten und wiederverwendet; der Cystein-Rest geht mit hinaus. gesicherte Physiologie Quelle 5
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Wird viel Mercaptursäure ausgeschieden, verlässt mit jedem Molekül ein Cystein-Rest den Körper; dieser Schwefel muss über Nahrung oder Transsulfurierung nachkommen.

   zu wenig — Entsteht wenig Mercaptursäure, wird über diesen Weg gerade wenig Fremdstoff gebunden, und der Cystein-Rest bleibt dem Körper erhalten.

   gesicherte Physiologie · Quelle 5, 2

Weitere Stationen

• Homocystein — aus dem Methionin-Umbau Homocystein entsteht beim Umbau der Aminosäure Methionin. Ein Teil davon geht in den Transsulfurierungsweg, der zum Cystein führt. Ist reichlich S-Adenosylmethionin da, geht mehr davon zum Cystein. Quelle 2↑ liefert Homocystein liefert über den Transsulfurierungsweg den Schwefel für Cystein. Ob es dorthin geht oder zu Methionin zurück, regelt S-Adenosylmethionin: Ist reichlich davon da, schaltet es die CBS an. gesicherte Physiologie Quelle 2
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Staut sich Homocystein, weil weder der Weg zum Cystein noch der zurück zu Methionin nachkommt, tritt es vermehrt aus den Zellen ins Blut über.

  zu wenig — Ist wenig Homocystein da, fließt weniger Schwefel in den Transsulfurierungsweg; das Cystein für Glutathion muss dann stärker aus der Nahrung stammen.

  gesicherte Physiologie · Quelle 2, 1

• GSH — reduzierte Form In der Zelle liegt Glutathion überwiegend in der reduzierten Form vor. Die SH-Gruppe des Cysteins kann Wasserstoff abgeben; darauf beruhen die folgenden Reaktionen. So hält es das Zellinnere im reduzierten Zustand. Quelle 4↑ liefert Reduziertes Glutathion gibt Elektronen an Peroxidasen und an Eiweiße ab, deren Schwefelgruppen oxidiert wurden. So hält es das Zellinnere reduziert; wie stark, hängt am Verhältnis von GSH zu GSSG. gesicherte Physiologie Quelle 4
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Überwiegt GSH stark gegenüber GSSG, lösen Glutaredoxine Glutathion-Anhänge an Eiweißen rasch wieder; Schaltvorgänge über oxidierte Schwefelgruppen laufen dann seltener ab.

  zu wenig — Ist wenig GSH da, verschiebt sich das Verhältnis zu GSSG; mehr Schwefelgruppen in Eiweißen bleiben oxidiert oder tragen Glutathion als Anhang, und Enzyme mit solchen Gruppen ändern ihre Aktivität.

  in Studien beobachtet · Quelle 4

• Wasserstoffperoxid — Nebenprodukt des Stoffwechsels Wasserstoffperoxid entsteht laufend, wenn Zellen Sauerstoff verwerten. Es kann Fettsäuren und Eiweiße verändern, wenn es nicht umgesetzt wird. In kleinen Mengen dient es der Zelle zugleich als Botenstoff. Quelle 3↕ beides, je nach Menge Wasserstoffperoxid wirkt in kleinen Mengen als Botenstoff, der Enzyme über ihre Schwefelgruppen an- und abschaltet; in größeren Mengen oxidiert es Fettsäuren und Eiweiße. Die Peroxidasen bestimmen, wie lange es bleibt. in Studien beobachtet Quelle 3
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Staut sich Wasserstoffperoxid, oxidiert es Schwefelgruppen in Eiweißen und Fettsäuren in Membranen; zugleich wird mehr GSH zu GSSG verbraucht.

  zu wenig — Ist sehr wenig Wasserstoffperoxid da, fehlen Signale, über die Zellen etwa auf Wachstumsfaktoren und Insulin reagieren; ganz frei davon ist eine Zelle nie.

  in Studien beobachtet · Quelle 3

• Fremdstoff — körperfremdes Molekül Viele körperfremde Stoffe und ihre Umbauprodukte tragen eine Stelle, an der sich Schwefel anlagern kann. Glutathion fängt solche Stoffe ab und wird dabei verbraucht. Quelle 5↓ zehrt Elektrophile Fremdstoffe, also Stoffe, die Elektronen an sich ziehen, reagieren mit Schwefelgruppen von Eiweißen und mit dem Erbgut. Glutathion fängt sie ab und wird dabei selbst verbraucht. gesicherte Physiologie Quelle 5
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Kommt viel eines solchen Stoffes auf einmal an, wird Glutathion schneller verbraucht, als die Zelle es neu bildet; der übrige Stoff bindet dann an Eiweiße der Zelle.

  zu wenig — Kommt wenig davon an, bilden die Zellen die Transferasen in ihrer Grundmenge; erst reaktive Stoffe schalten über Nrf2 die Bildung weiterer Transferasen an.

  gesicherte Physiologie · Quelle 5, 6

Cofaktoren dieses Weges

• Cystein — Baustein des Glutathions und der Stoff, der am ehesten knapp wird; ist wenig da, entsteht weniger Glutathion Quelle 1, 2
• Glutamat — Baustein des Glutathions; die GCL verknüpft ihn mit Cystein; dieser Schritt bestimmt das Tempo Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Glutamat
• Glycin — Baustein des Glutathions; die Glutathion-Synthase hängt ihn als letzten an; ohne Glycin kein fertiges Glutathion Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Glycin
• Vitamin B6 — Cofaktor (PLP) von CBS und CSE auf dem Weg von Homocystein zu Cystein; ist wenig PLP da, entsteht weniger Cystein Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Vitamin B6
• Selen — Als Selenocystein im aktiven Zentrum der Glutathion-Peroxidasen; ist wenig Selen da, bauen sie Peroxide langsamer ab Quelle 3Im ORY-Katalog als Laborwert: Selen
• NADPH — Wasserstoff-Lieferant der Glutathion-Reduktase, die GSSG zu zwei GSH zurückführt; ist es knapp, staut sich GSSG Quelle 4
• Vitamin B2 (FAD) — Flavin-Cofaktor der Glutathion-Reduktase; ist wenig FAD da, wird weniger GSH zurückgewonnen Quelle 4
• Serin — Partner des Homocysteins in der CBS-Reaktion, die zu Cystathionin führt; ohne Serin entsteht kein Cystathionin Quelle 2Im ORY-Katalog als Laborwert: Serin

Was auf diesen Weg einwirkt

• Paracetamol — Beim Abbau von Paracetamol entsteht in der Leber das reaktive Zwischenprodukt NAPQI. Es wird über Glutathion-S-Transferasen an Glutathion gebunden und ausgeschieden; dabei wird Glutathion verbraucht. Quelle 6

Der Weg Schritt für Schritt

An jeder Station steht, was der Stoff dort tut. Drei Zeichen: ↑ liefert — baut auf oder stellt bereit · ↓ zehrt — hemmt, verbraucht oder entzieht · ↕ beides, je nach Menge. Dahinter steht, worauf die Aussage beruht: gesicherte Physiologie, in Studien beobachtet oder umstritten. Die Zeichen bewerten nicht; sie benennen die Richtung.

1. L-Arginin → Stickstoffmonoxid NO-Synthase · BH4, Häm, NADPH, O₂ Die NO-Synthasen bauen Arginin mit Sauerstoff zu Stickstoffmonoxid und Citrullin um. Sie brauchen dafür NADPH, Häm-Eisen und den Cofaktor Tetrahydrobiopterin (BH4). NO wirkt als Signalstoff, etwa in Gefäßen und Nerven. Mit Superoxid bildet NO Peroxynitrit. Quelle 1, 2↕ beides, je nach Menge In kleinen Mengen ist NO ein Signalstoff in Gefäßen und Nerven. Trifft es auf Superoxid, reagiert es mit diesem zu Peroxynitrit; wie viel NO und Superoxid zusammentreffen, entscheidet, welcher Weg überwiegt. gesicherte Physiologie Quelle 1, 3
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Bilden Zellen viel NO und liegt zugleich Superoxid vor, entsteht mehr Peroxynitrit, und an Eiweißen bleibt mehr 3-Nitrotyrosin zurück.

   zu wenig — Entsteht wenig NO, kommt weniger Signal in Gefäßen und Nerven an; Superoxid wird dann überwiegend von den Superoxid-Dismutasen umgesetzt statt von NO abgefangen.

   in Studien beobachtet · Quelle 3

2. Stickstoffmonoxid → Peroxynitrit · Superoxid (O₂•⁻) Trifft NO auf das Superoxid-Radikal, verbinden sich beide fast bei jeder Begegnung zu Peroxynitrit. Superoxid entsteht in Mitochondrien und durch NADPH-Oxidasen der Abwehrzellen. Es oxidiert Schwefelgruppen und Metallzentren. Quelle 3, 7↓ zehrt Peroxynitrit ist ein starkes Oxidationsmittel: Es oxidiert Schwefelgruppen in Eiweißen und reagiert mit Metallzentren. Über Kohlendioxid setzt es Radikale frei, die Tyrosin nitrieren. gesicherte Physiologie Quelle 3, 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Entsteht mehr Peroxynitrit, als Peroxiredoxine und Glutathionperoxidasen abfangen, erreichen mehr Radikale Eiweiße und Fette; in Zellkultur stört das die Arbeit der Mitochondrien.

   zu wenig — Entsteht wenig Peroxynitrit, fallen an Eiweißen kaum Nitrierungen an; Abwehrzellen nutzen dann auch weniger von diesem Oxidationsmittel gegen Mikroorganismen.

   in Studien beobachtet · Quelle 3, 5

3. Peroxynitrit → Radikalpaar · Kohlendioxid (CO₂) Peroxynitrit reagiert im Körper meist zuerst mit Kohlendioxid. Das entstehende Zwischenprodukt zerfällt in zwei Radikale: Stickstoffdioxid und das Carbonat-Radikal. Beide verändern Eiweiße in nächster Nähe. Quelle 3, 4↓ zehrt Stickstoffdioxid und das Carbonat-Radikal sind kurzlebig und reagieren in nächster Nähe: Sie entreißen Tyrosin und anderen Bausteinen Elektronen und verändern so Eiweiße. gesicherte Physiologie Quelle 3, 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Entstehen viele Radikalpaare, werden mehr Tyrosin-Bausteine nitriert; ein Teil der Radikale wird zuvor von Glutathion und anderen Antioxidantien abgefangen.

   zu wenig — Ist wenig Kohlendioxid zur Stelle, entsteht weniger Radikalpaar; Peroxynitrit reagiert dann häufiger unmittelbar mit Schwefelgruppen und Metallzentren.

   in Studien beobachtet · Quelle 3, 4

4. Radikalpaar → 3-Nitrotyrosin · Tyrosin im Eiweiß Das Carbonat-Radikal entreißt der Aminosäure Tyrosin ein Elektron; an das entstandene Tyrosyl-Radikal hängt sich Stickstoffdioxid. Übrig bleibt 3-Nitrotyrosin, eine dauerhafte Markierung am Eiweiß. Sie kann die Arbeit des Eiweißes verändern. Quelle 4, 3↓ zehrt Die Nitrogruppe verändert Ladung und Form des Tyrosins. Je nach Eiweiß kann das dessen Arbeit hemmen oder umlenken und verhindern, dass an dieser Stelle eine Phosphatgruppe angehängt wird. in Studien beobachtet Quelle 3, 4
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Sammelt sich 3-Nitrotyrosin in Eiweißen an, arbeiten mehr der betroffenen Eiweiße verändert, und mehr markierte Eiweiße gehen in den Abbau.

   zu wenig — Entsteht wenig 3-Nitrotyrosin, bleiben die Tyrosin-Bausteine frei für ihre übliche Rolle, etwa als Stelle für Phosphatgruppen.

   in Studien beobachtet · Quelle 3, 4

5. Freies 3-Nitrotyrosin → NHPA Über Zwischenstufen entsteht daraus 3-Nitro-4-hydroxyphenylessigsäure. Sie ist das Hauptabbauprodukt von freiem Nitrotyrosin. In dieser Form verlässt der Großteil den Körper. Quelle 6↓ zehrt Der Umbau zu NHPA überführt freies Nitrotyrosin in eine Form, die die Niere ausscheidet. So verlässt der größte Teil den Körper nicht als Nitrotyrosin. in Studien beobachtet Quelle 6
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Fällt viel NHPA an, stammt es nicht nur aus Nitrotyrosin: In Studien entsteht es auch durch Nitrierung von körpereigener para-Hydroxyphenylessigsäure.

   zu wenig — Wird wenig Nitrotyrosin zu NHPA umgebaut, verlässt ein größerer Anteil den Körper unverändert als Nitrotyrosin.

   in Studien beobachtet · Quelle 6

6. NHPA → Ausscheidung im Urin Die Niere gibt NHPA und einen kleineren Anteil unverändertes Nitrotyrosin in den Urin ab. Damit verlassen die Abbauprodukte den Körper. Quelle 6↓ zehrt Mit dem Urin verlassen NHPA und Nitrotyrosin den Körper. Damit endet der Weg der Nitrierung; die Stoffe nehmen an keiner weiteren Reaktion teil. in Studien beobachtet Quelle 6
   ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

   zu viel — Fällt mehr Nitrotyrosin an, gibt die Niere mehr NHPA und unverändertes Nitrotyrosin in den Urin ab.

   zu wenig — Fällt wenig Nitrotyrosin an, gibt die Niere entsprechend wenig NHPA und Nitrotyrosin in den Urin ab.

   in Studien beobachtet · Quelle 6

Weitere Stationen

• L-Arginin — Aminosäure L-Arginin ist der Ausgangsstoff für Stickstoffmonoxid. Aus ihm stammt das Stickstoffatom, das später im Molekül steckt. Die NO-Synthase setzt es zu NO und Citrullin um. Quelle 1↑ liefert Arginin ist der einzige Ausgangsstoff der NO-Synthasen: Sie oxidieren eines seiner Stickstoffatome zu NO, übrig bleibt Citrullin. Ohne Arginin entsteht auf diesem Weg kein NO. gesicherte Physiologie Quelle 1
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Liegt viel Arginin vor, ist die NO-Synthase mit ihrem Ausgangsstoff bereits weitgehend versorgt; wie viel NO entsteht, bestimmen dann vor allem Calcium und BH4.

  zu wenig — Ist wenig Arginin in der Zelle, kann die NO-Synthase den Sauerstoff nicht vollständig umsetzen; in Studien gibt sie dann, wie bei knappem BH4, vermehrt Superoxid ab.

  in Studien beobachtet · Quelle 1, 2

• Nitrit — abgefangenes Peroxynitrit Peroxiredoxine und Glutathionperoxidasen nehmen Peroxynitrit ein Sauerstoffatom ab. Es entsteht Nitrit, das weiter zu Nitrat umgesetzt und über die Niere ausgeschieden wird. So erreicht weniger Peroxynitrit die Eiweiße. Quelle 5↓ zehrt Peroxiredoxine und Glutathionperoxidasen fangen Peroxynitrit ab, bevor es Tyrosin nitriert. Dafür verbrauchen sie Elektronen aus Thioredoxin und Glutathion. in Studien beobachtet Quelle 5
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Fangen die Peroxidasen viel Peroxynitrit ab, werden mehr Thioredoxin und Glutathion oxidiert, die die Zelle mit NADPH wieder reduzieren muss.

  zu wenig — Ist wenig Selen oder Glutathion da, fangen die Glutathionperoxidasen weniger Peroxynitrit ab, und mehr davon erreicht die Tyrosin-Bausteine der Eiweiße.

  in Studien beobachtet · Quelle 5

• Freies 3-Nitrotyrosin — nach dem Eiweißabbau Werden markierte Eiweiße im Proteasom und in Lysosomen zerlegt, wird 3-Nitrotyrosin als einzelne Aminosäure frei. In diese Eiweiße wieder eingebaut wird es nicht. So verlässt die Markierung den Eiweißbestand. Quelle 6, 3↓ zehrt Mit dem Abbau markierter Eiweiße entfernt die Zelle die Nitrierung aus ihrem Eiweißbestand. Das frei gewordene 3-Nitrotyrosin wird nicht wieder verwendet, sondern weiter abgebaut. in Studien beobachtet Quelle 6, 3
  ⚖ Wenn das Gleichgewicht kippt

  zu viel — Werden viele markierte Eiweiße abgebaut, fällt mehr freies 3-Nitrotyrosin an, und es entsteht mehr NHPA.

  zu wenig — Werden markierte Eiweiße langsam abgebaut, bleibt 3-Nitrotyrosin länger in den Eiweißen gebunden, und es wird weniger davon frei.

  in Studien beobachtet · Quelle 6, 3

Cofaktoren dieses Weges

• Arginin — Ausgangsstoff der NO-Synthasen; aus ihm stammt das Stickstoffatom des NO; Arginin wird dabei zu Citrullin Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Arginin
• Tetrahydrobiopterin (BH4) — Cofaktor der NO-Synthasen; ohne ihn geben sie Superoxid statt NO ab; Superoxid und NO bilden Peroxynitrit Quelle 2
• Eisen — Zentralatom des Häms im sauerstoffbindenden Teil der NO-Synthasen; dort bindet und aktiviert es Sauerstoff Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Eisen
• NADPH — Elektronenquelle der NO-Synthasen und der NADPH-Oxidasen; die Oxidasen bilden damit Superoxid Quelle 1, 7
• FAD und FMN — Leiten im Reduktase-Teil der NO-Synthase Elektronen vom NADPH zum Häm für die NO-Bildung Quelle 1
• Calcium — Bindet an Calmodulin; erst dieser Komplex setzt die NO-Synthasen in Gang; so entsteht NO bei Bedarf Quelle 1Im ORY-Katalog als Laborwert: Calcium (intrazellulär)
• Selen — Baustein der Glutathionperoxidasen, die Peroxynitrit ein Sauerstoffatom abnehmen; daraus wird Nitrit Quelle 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Selen
• Glutathion — Liefert den Glutathionperoxidasen die Elektronen für diesen Schritt; dabei wird es selbst oxidiert Quelle 5Im ORY-Katalog als Laborwert: Glutathion (GSH)